HER3靶向抗体偶联药物(ADC)!美国FDA授予第一三共patritumab deruxtecan突破性药物资格!

2021-12-25 绿谷生物 ibioo.Com
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第一三共制药(Daiichi Sankyo)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予patritumab deruxtecan(U3-1402)突破性药物资格(BTD),该药是一款潜在首创(first-in-class)HER3靶向抗体偶联药物(ADC),用于治疗接受第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和含铂方案期间或之后疾病进展的转移性或局部晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

值得一提的是,这是patritumab deruxtecan获得的首个BTD,也是第一三共肿瘤投资组合获得的第7个BTD。BTD是FDA的一个新药评审通道,旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病、并且有初步临床证据表明与现有治疗药物相比在临床重要终点方面有显著改善的新药。

肺癌是全球第二常见的癌症,也是癌症相关死亡率的首要原因,80%-85%被归类为非小细胞肺癌(NSCLC)。尽管EGFR-TKI靶向治疗晚期EGFR突变NSCLC(约占30%的患者)的疗效已得到充分证实,但广泛耐药机制的发展通常会导致疾病进展。在EGFR TKI治疗失败后,基于铂类的化疗效果有限,无进展生存期(PFS)约为4.4-6.4个月。EGFR TKI和铂类化疗失败后的后续补救治疗方案,带来的PFS为2.8-3.2个月。

FDA授予patritumab deruxtecan BTD,基于一项三队列1期研究中剂量递增部分和2个扩展队列(队列1和3a)的数据。该研究的剂量递增部分和剂量扩展队列1的延长随访数据最近在2021届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表,并发表在国际医学期刊《Cancer Discovery》。

数据显示,patritumab deruxtecan在局部晚期或转移性TKI耐药、EGFR突变NSCLC患者显示出具有临床意义的持久肿瘤缓解:在接受patritumab deruxtecan(5.6mg/kg)治疗的57例可评估患者中,盲法中心审查(BRC)评估确定的客观缓解率(ORR)为39%,1例患者完全缓解,21例患者部分缓解。疾病控制率(DCR)为72%。中位随访10.2个月后,估计的中位缓解持续时间(DOR)为6.9个月,估计的中位PFS为8.2个月。

在广泛基线肿瘤HER3膜表达水平、EGFR激活突变和EGFR TKI耐药机制的患者中均观察到缓解。在入组研究前接受过osimertinib(奥西替尼)和铂类化疗治疗的亚组患者(n=44)中,也表现出类似的疗效,该亚组的ORR为39%、中位PFS为8.2个月。此外,在有或无脑转移病史的患者,确认的ORR和中位PFS也相似。

patritumab deruxtecan临床数据

大约25-30%的肺癌患者中存在EGFR激活突变,估计约83%的NSCLC表达HER3蛋白,这可能与转移发生率增加、生存率降低、对标准护理癌症治疗(包括TKI)的抵抗有关。目前,还没有HER3靶向疗法被批准用于NSCLC或任何癌症的治疗。

patritumab deruxtecan是一种靶向HER3的抗体药物偶联物(ADC),是第一三共肿瘤管线中3大先导DXd ADC疗法之一。2020年8月,阿斯利康与第一三共达成临床合作,评估patritumab deruxtecan与Tagrisso(泰瑞沙,通用名:osimertinib,奥希替尼)联合治疗EGFR突变的晚期或转移性NSCLC患者。Tagrisso则是一种表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。

之前,双方已就第一三共肿瘤管线中另外2个DXd ADC疗法(Enhertu、DS-1062)分别签订了总价值69亿美元、60亿美元的免疫肿瘤学合作。Enhertu是一种靶向HER2的ADC疗法,用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者,包括胃癌、结直肠癌和肺癌,以及HER2低表达的乳腺癌。DS-1062是一种靶向TROP2的ADC疗法,目前正开发用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和三阴性乳腺癌(TNBC)。

Enhertu、DS-1062、patritumab deruxtecan均为第一三共采用DXd ADC技术开发的新一代ADC药物,通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体(分别为:抗HER2单抗[曲妥珠单抗]、抗TROP2单抗、抗HER3单抗[patritumab])与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物,DXd)链接在一起,可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内,与通常的化疗相比,可减少细胞毒制剂的全身暴露。