实验证明瑞德西韦可以有效对抗冠状病毒

2020-04-04 绿谷生物 生物谷
浏览

抗病毒药物瑞德西韦可以使MERS和SARS病毒的RNA复制机制失效。它能击退SARS-CoV-2吗?

 
靶向药物的开发需要数年时间,但当大流行的时间很短时,科学家和临床医生就会转向用于治疗其他疾病的药物。医生们已经迅速部署了大量抗病毒药物,试图对抗COVID-19,而且他们的研究数据正在陆续出炉。到目前为止,现有抗病毒药物的试验主要集中在洛匹那韦和利托那韦药物组合--这是两种美国FDA批准的艾滋病病毒蛋白酶抑制剂,和瑞德西韦上--它最初是用来治疗埃博拉病毒的,还没有得到FDA批准。
 
从疫情前线发回的最新研究报告令人失望。3月18日发表的一项针对中国武汉199名接受治疗的COVID-19成人患者的随机试验结果显示,与接受安慰剂治疗的患者相比,接受药物联合治疗的患者在临床改善方面没有任何好处。这些发现符合今年1月发表的一项研究,该研究显示洛匹那韦和利托那韦药物组合和干扰素β不会减少中东呼吸系统综合症小鼠模型的肺损伤,而只有小幅减少肺病毒水平。
 
在同一项研究中,瑞德西韦在抑制细胞培养中引起MERS的冠状病毒和改善动物呼吸道症状方面表现得更好,这表明它可能是治疗SARS-CoV-2的更好选择。
 
洛匹那韦和利托那韦都是专门用来治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂。另一方面,瑞德西韦是一种广谱抗病毒药物。它最初是用来治疗埃博拉病毒的,但它是一种类似于腺苷的核苷酸,腺苷是任何RNA病毒基因组的组成部分之一。阿尔伯塔大学的生物化学家Matthias Gotte说,作为核苷酸类似物的药物会干扰依赖RNA的RNA聚合酶,这种酶被病毒用来复制它们的基因组。"如果你的目标是这种酶,病毒就不能再复制了,所以这是一个非常合理的目标。"
 
吉利德制药公司生产的瑞德西韦目前正在中国和美国各地进行3个COVID-19临床试验。根据美国FDA的同情使用政策,美国的医生也用这种药物治疗病人,尽管还不清楚是否有用,但是至少有一名病人康复了。
 
在实验室里,瑞德西韦也有可能使冠状病毒失效。由范德堡大学的Mark Denison和北卡罗莱纳大学教堂山分校的Ralph Baric领导的研究人员在2017年证明,瑞德西韦可以抑制在人类肺细胞中引起严重急性呼吸综合征(SARS)和MERS的冠状病毒的复制。作者还发现,该药降低了SARS小鼠模型的病毒载量,改善了呼吸功能。一年后,同一研究小组的成员发表了另一项研究,表明瑞德西韦的有效性依赖于冠状病毒有一个完整的RNA依赖的RNA聚合酶。
 
Denison实验室的博士后Maria Agostini说:"我们正在寻找能够广泛抑制冠状病毒的化合物,依赖RNA的RNA聚合酶即使不是冠状病毒中最保守的蛋白质,也肯定是前两种,所以它是广谱抗病毒药物的一个很好的靶点。"
 
2月24日,Gotte及其同事在《Journal of Biological Chemistry》上发表的一项新研究表明,这种被他们称为模拟抑制剂的药物通过延迟RNA链终止对MERS冠状病毒聚合酶产生上述影响。这意味着当病毒聚合酶结合了类似物而不是自然核苷酸时,它会增加三个核苷酸,然后停止。当它不能复制自己的基因组时,病毒就不能繁殖并使宿主生病。他们推测,额外的三个核苷酸可能会保护药物不被冠状病毒的核酸外切酶所清除。
 
在同一项研究中,研究人员发现,与天然核苷酸相比,MERS聚合酶吸收这种模仿物的频率更高。这与他们在2019年展示的埃博拉病毒聚合酶形成了对比,该聚合酶选择三磷酸腺苷的频率是瑞德西韦的四倍。
 
"这种抑制剂的使用频率越高,就越有可能产生有效的抑制作用。抑制的先决条件是,抑制剂需要进入新合成的RNA,而这些MERS聚合酶很粗糙,不能很好地区分天然的对应物和抑制剂,这是一个优势,"Gotte解释说。
 
他的团队已经开始研究SARS-CoV-2聚合酶如何与药物相互作用。这项工作以及来自其他组的动物和细胞培养研究表明,瑞德西韦对MERS具有强大的抑制作用,这让Gotte对瑞德西韦可能用于SARS-CoV-2感到"谨慎乐观",但仍有许多悬而未决的问题。其他科学家也已经开始研究瑞德西韦对SARS-CoV-2的影响。在2月4日发表在《Cell Research》杂志上的一项研究中,瑞德西韦阻断了猴子和人类细胞中的冠状病毒感染。
 
"我们已经用瑞德西韦对冠状病毒做了很多研究,但最大的问题是:我们在SARS、中东呼吸综合征和MHV(我们的模型冠状病毒)中产生的所有数据,会转化成这种新病毒吗?"Agostini说道。她指出了细胞研究的积极结果,"但无论这是否适用于动物,最终是否适用于人类,我们仍然需要做实验。"
 
参考资料:



【3】Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269-271 (2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0


【5】Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science Translational Medicine  28 Jun 2017: Vol. 9, Issue 396, eaal3653 DOI: 10.1126/scitranslmed.aal3653

【6】Sheahan, T.P., Sims, A.C., Leist, S.R. et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 11, 222 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6