Cell:病毒感染后所诱导长时程生发中心的生物学特征

2023-01-05 绿谷生物 Cell
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生发中心(Germinal centers,简称GCs)是B细胞亲合成熟的场所,在这里会最终产生靶向针对抗原的高亲合力抗体【1-4】。正因为如此,生发中心在抵御感染的体液免疫应答以及接种疫苗过程中起到了至关重要的作用。生发中心的B细胞循环经历在暗区的免疫球蛋白基因(Immunoglobulin genes)的体细胞高频突变(somatic hypermutation,简称SHM),以及在亮区的抗原亲和力选择【5,6】,然后再回到暗区,依次循环。基于这一循环特征可以看出,一个B细胞克隆在生发中心的循环次数越多,所积累的突变也就越多,理论上最钟可以获得与抗原的更高亲和力【7】。这一理论的极限情况是,HIV的经典广谱中和抗体,通过生发中心的循环机制,可以取代高达30%的可变区氨基酸【8】,从而大大提高取代致病突变的可能性【9】,因而作用范围既深且广。在HIV疫苗研发领域,通过免疫应答使得B细胞获得这样高水平的体细胞高频突变是一个良好的趋势。

尽管重要性不容小觑,生发中心响应时长的决定性因素仍旧不得而知。小鼠通过佐剂免疫接种时,生发中心反应持续数周,当然,具体持续时间与所采用的抗原-佐剂系统相关,但是却不能直接诱导高水平体细胞突变的B细胞。另外,一些急性病毒感染,比如流感病毒、水疱型口炎病毒(vesicular stomatitis virus)以及SARS-CoV-2,所诱导的生发中心可以持续数月。但是,这些长时程生发中心(long-lasting GCs)的研究仍然不多。深入研究这些长时程生发中心,不仅可以加深对生发中心这一微结构的了解,还可以在一定程度上,实质上解决通过接种疫苗获得长时程且高突变的抗体的方法。

 

2022年12月23日,来自美国洛克菲勒大学的Gabriel D. Victora研究组在Cell上发表题为Clonal replacement sustains long-lived germinal centers primed by respiratory viruses的文章,试图寻找和确定生发中心中维持B细胞循环并获得高频突变抗体的限制性因素。

 

为了研究生发中心时程与体细胞高频突变之间的关系,作者首先研究流感病毒感染后,淋巴节中生发中心形成的动力学特征。作者发现,生发中心的形成并不是呈线性逐渐增加的,而是达到峰值后缓慢降低的。作者还发现,在流感病毒和SARS-CoV-2病毒所诱导的生发中心中,体细胞高频突变水平也不是持续不断的增加的,而是随着更多原初B细胞的加入而持续更新的。也就是说,长时程生发中心中主要含有的是外来的时短时程B细胞,而不是生发中心本身的多次循环的B细胞。这一替换过程是由新的B细胞注入一剂阳性选择来实现的。

作者还提出,外来的B细胞克隆对抗原更加特异,虽然通过重组蛋白检测亲和力的方法还不能绝对认定。而且,作者还发现,长时程生发中心中处于优势地位的外来B细胞与本来B细胞之间在与抗原亲和结合上并不存在竞争性作用,而很可能是整个生发中心抗原特异性发生漂移。

综上所述,作者致力于研究小鼠急性病毒感染后,长时程生发中心的特征和性质。作者发现,无论是流感病毒还是SARS-CoV-2病毒预刺激情况下,长时程生发中心并不并不保存大量的长时程B细胞克隆,而是时刻保持病毒特异性的B细胞更新。作者的工作揭示了呼吸系统病毒感染后,所诱导长时程生发中心的生物学特征,并且发现在生发中心中时刻进行着B细胞更新,用以保证高突变水平抗体的产生。

 

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.031

参考文献

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