全球首个针对PVRIG靶点治疗性抗体获批临床

2018-07-04 绿谷生物 CPhI制药在线
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 2018年7月2日,以色列Compugen公司宣布其针对PVRIG的治疗性抗体COM701获FDA批准进入临床试验。COM701是全球首个获批进入临床的针对PVRIG的抗体,目前用于恶性实体瘤的治疗。

虽然PD-1和CTLA4的抑制剂能够产生有效的肿瘤治疗效果,但是大多数病人并不能得到长时间的益处。Compugen公司利用其开发的“computational discovery platform”,发现PVRIG是一种表达在T细胞核NK细胞表面的免疫抑制分子,并于2016年6月开发了针对人PVRIG的抗体COM701。

2017年ASCO年会,Compugen公司首次公布了PVRIG靶点的实验数据,在TIGIT-/-和PVRIG-/-小鼠中模型中证明了阻断PVRIG-PVRL2相互作用,联合PD-1抑制剂可以增强T细胞的功能,减少肿瘤的生长,提高抗肿瘤反应。除此之外,还验证了COM701同人PVRIG的高亲和力,联合PD-1和TIGIT抑制剂增强T细胞的功能。数据如下:

COM902为靶向TIGIT抗体,COM701为靶向PVRIG人源化杂交瘤抗体,两者均属于DNAM/TIGIT/PVRIG家族。

COM701对PVRIG有高亲和力,并且能够阻断PVRIG和其配体PVRL2的作用;同时COM701能够增加CD4+ T细胞的增殖,增加CD8+ T细胞IFN-γ的分泌。

在肺癌、肾癌、子宫内膜癌、乳腺癌、皮肤癌及其TME中,PVRIG或其配体PVRL2均高表达。并且,在PDL-1阴性和阳性肿瘤中,PVRL2广泛表达。说明肿瘤微环境诱导了PVRL2的表达。

COM701联合TIGIT抑制剂协同作用增强了人CD8+ T细胞IFN-γ的分泌,增强了T细胞的功能。

COM701联合PD-1抑制剂协同作用增强了人CD8+ T细胞IFN-γ的分泌,增强了T细胞的功能,当COM701联合PD-1和TIGIT抑制剂三者共同作用时,对激活T细胞功能作用更强。

在PVRIG-/-小鼠中,mPVRL2-IgG2a Fc融合蛋白增强了T细胞的功能,并且抑制了肿瘤的生长。

在TIGIT-/-小鼠中,抗PVRIG抗体减少了肿瘤的生长。

小鼠中,NK细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞均高表达PVRIG,抗PVRIG抗体联合PDL-1抗体减少了肿瘤的生长。

临床前数据表明,COM701靶向PVRIG能有效刺激某些癌症的抗肿瘤免疫反应,如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和肺癌,特别是对目前检查点抑制剂反应迟钝的患者群体。并发现其和PD-1和TIGIT抗体具有协同作用,能够增强T细胞的功能,减少肿瘤的生长,提高了抗肿瘤反应。

PVRIG途径是一个复杂的免疫肿瘤生物轴的一部分,它涉及到TIGIT和PD-1通道。通过靶向这一途径,COM701呈现出不同于其他药物靶点和临床中组合疗法的优势。Compugen作为唯一一家拥有抗PVRIG抗体的公司,预计将在今年秋季开始在晚期实体瘤病人中开展临床I期实验。目的是评估COM701作为单一疗法或联合PD-1抑制剂组合疗法的安全性、耐受性、药效学、药效学和初步疗效。第一阶段试验计划在美国多个中心进行,目前正在进行现场启动活动。