科学家或开发出抵御耐药细菌的新一代药物

2016-02-26 绿谷生物 Nature
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刊登在Nature上的一项报告中,东英吉利大学的科学家们距离解决抗生素耐药性问题又近了一步,他们揭示了耐药性细菌如何维持一种特殊的防御屏障来抵御抗生素的作用,该研究发现或帮助科学家们开发多种杀灭耐药性细菌的疗法,同时也可以帮助理解和机体多种障碍相关的人类细胞异常现象的发生,比如和糖尿病、帕金森疾病等。

本文研究受到威康信托基金会(The Wellcome Trust)支持,文章中研究人员主要对革兰氏阴性菌进行了研究,这类细菌对抗生素产生耐药性主要是因为细菌细胞存在不通透的外膜结构,而细菌外膜可以充当防御屏障来阻断人类机体免疫系统和抗生素药物的共计,从而使得病原菌存活,但移除该屏障就可以引发细菌对药物更加敏感。

此前研究者揭示了耐药性细菌防御屏障的“致命要害”,但具体这种防御性细胞壁如何建成和维持,即装配机器如何构建的机制,研究者却并不清楚。研究者Changjiang Dong教授表示,细菌的多重耐药性是全球健康所面临的巨大挑战,当前很多抗生素都束手无策,而耐药性细菌每年会引发成千上万人死亡,而且这种超级耐药细菌的数量还在持续上升。

所有的革兰氏阴性菌都存在一种防御性的细胞壁,β桶蛋白质可以形成细胞壁的大门,为营养物质的输入和重要生物分子的输入把关;β桶结构装配的“细胞机器”(BAM)主要负责构建细胞壁的大门,而阻断这种特殊结构似乎是杀灭细菌的致胜法宝。研究者指出,大肠杆菌的β桶结构装配的“细胞机器”包括5个亚单位:BamA, BamB, BamC, BamD和BamE,研究人员想知道这些亚单位如何互相结合,从而将外膜蛋白插入到了细胞壁的外膜中。

随后研究者表示,整个的β桶结构装配的“细胞机器”可以分为两种状态,即起始和完成状态,5个亚单位可以形成一种环状结构,并且互相结合利用一种新型的旋转和插入机制来完成外膜蛋白的插入工作。研究者的工作首先就是阐明整个BAM复合体,该复合体对于革兰氏阴性菌生存非常关键,当然这对于后期他们开发新一代抵御抗生素耐药性细菌的药物也提供了希望。

在人类线粒体中也存在一种类似的名为分类组装复合物(SAM),其主要负责构建线粒体外膜的外膜蛋白,线粒体外膜蛋白异常和很多疾病发生直接相关,比如糖尿病、帕金森疾病等,而本文研究也对于研究此类疾病的发生机制提供了一定的线索和基础。 

Structural basis of outer membrane protein insertion by the BAM complex

Yinghong Gu, Huanyu Li, Haohao Dong, Yi Zeng, Zhengyu Zhang, Neil G. Paterson, Phillip J. Stansfeld, Zhongshan Wang, Yizheng Zhang, Wenjian Wang & Changjiang Dong


All Gram-negative bacteria, mitochondria and chloroplasts have outer membrane proteins (OMPs) that perform many fundamental biological processes. The OMPs in Gram-negative bacteria are inserted and folded into the outer membrane by the β-barrel assembly machinery (BAM). The mechanism involved is poorly understood, owing to the absence of a structure of the entire BAM complex. Here we report two crystal structures of the Escherichia coli BAM complex in two distinct states: an inward-open state and a lateral-open state. Our structures reveal that the five polypeptide transport-associated domains of BamA form a ring architecture with four associated lipoproteins, BamB–BamE, in the periplasm. Our structural, functional studies and molecular dynamics simulations indicate that these subunits rotate with respect to the integral membrane β-barrel of BamA to induce movement of the β-strands of the barrel and promote insertion of the nascent OMP.