PNAS:在分子水平上,癌症突变符合达尔文的趋同进化理论

2019-05-07 绿谷生物 ibioo.Com
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 胶质母细胞瘤是一种目前无法治愈的脑肿瘤,是一种致命的脑癌,其背后有100多种蛋白质突变,然而一个国际研究小组发现了这些突变的共同之处。这项新研究可能导致对各种癌症的更有效的治疗。

这项研究由斯德哥尔摩KTH皇家理工学院的研究人员Laura Orellana领导,揭示了表皮生长因子受体(EGFR)基因与胶质母细胞瘤(GBM)的关系,以及抗体mAb806的广阔前景。这种抗体由路德维格癌症研究所(LICR)开发,可以用于治疗含有各种突变的癌症——远远超出了迄今为止批准的两种应用。

图片来源:PNAS

Orellana通过计算模拟发现,一些GBM突变清除了蛋白的抑制部分,而另一些蛋白则取代了这部分,因此EGFR可以在没有生长信号的情况下正常工作。

她说:“当蛋白质从不活跃状态过渡到活跃状态时,它们都获得了一个中间形状。”

令人惊讶的是,这种蛋白质形状的变化暴露了通常“隐藏”的蛋白质区域,这正是mAb806的靶标。

Orellana说:“简单地说,显然不同的突变达到了相同的效果——激活EGFR使脑瘤在大脑环境中生长,这导致暴露出一个致命的弱点,幸运的是mAb806可以靶向这个弱点。”

这项国际研究包括来自圣地亚哥LICR的研究人员,他们证实了计算预测——即在脑癌小鼠模型中,携带胶质母细胞瘤突变的肿瘤对mAb806治疗有反应。这一发现也有助于理解为什么GBM突变体对广泛使用的抗癌药物酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具有相同的反应,这使得它们与mAb806的合理结合甚至能够实现非突变细胞导致的肿瘤的消退。

Orellana指出这些发现与趋同进化理论的相似之处,即不同物种以相似的方式适应共同的环境,就像海豚和鲸鱼等哺乳动物进化出类似鱼类的鳍一样。

她说:“以脑癌为例,细胞在进化过程中获得了许多不同的EGFR突变,但它们都形成了一种类似的形状,可以被同样的药物靶向。这是癌症趋向进化的一个非常有力的证明,它极大地扩展了mAb806的应用范围。”

参考资料:

Laura Orellana et al. Oncogenic mutations at the EGFR ectodomain structurally converge to remove a steric hindrance on a kinase-coupled cryptic epitope, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1821442116