稳定端粒长度或有望治疗癌症等年龄相关疾病

2019-04-09 绿谷生物 Cell Metabol
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 近日,一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中,来自贝勒医学院的研究人员通过研究开发了一种新型策略来治疗年龄相关的疾病,研究者指出,端粒的缩短或会损伤一类名为sirtuins的酶类的功能,酶类sirtuins能通过影响机体代谢过程和修复损伤的染色体的方式在维持细胞适应性上扮演着关键角色。研究人员发现,利用小分子化合物恢复sirtuins的活性就能稳定端粒并降低DNA的损伤,从而就能改善小鼠模型的肝脏疾病,相关研究结果表明,维持端粒的长度或能帮助促进细胞和组织的再生能力,并改善患者疾病预后。

图片来源:Steffen Dietzel/Wikipedia

研究者Ergun Sahin教授说道,染色体上的端粒与机体老化和多种疾病发生有关,随着有机体变老,端粒会不断缩短,而且细胞也会进行性地退化,停止分裂直至死亡。人类衰老过程中端粒的缩短被认为是引发年龄相关的干细胞能力下降的主要原因,端粒的缩短也会影响组织对疾病的易感性,然而目前研究人员并不是非常清楚端粒缩短如何损伤细胞的再生并增加机体患病的风险;有研究证据表明,稳定端粒或能抑制或减缓机体的老化和疾病的发生;这项研究中,研究人员分析了恢复端粒的长度对改善小鼠模型机体中肝脏组织纤维化的效应。

端粒缩短往往与器官衰竭和组织纤维化风险增加有关,通常发生与肝脏和肺脏中,因为端粒受损的细胞无法分裂来替代已经死亡的细胞。此前研究表明,端粒和sirtuins会促进机体老化和组织纤维化,这项研究中,研究人员调查了连接端粒和sirtuins的分子机制,研究者开发了一种肝脏疾病小鼠模型,即通过对小鼠遗传工程化修饰时期端粒缩短异常且会过早死亡,当将这类小鼠模型暴露于特定化合物中时,小鼠就会快速患上肝纤维化,随着时间延续肝脏的疤痕就会引发肝硬化发生。

研究者Sahin说道,在这些小鼠中我们发现,端粒的缩短会诱发肝脏和其它组织中sirtuins产量的下降,而且端粒缩短还会向细胞发送信号来降低sirtuins的产生,因此端粒实际上能够调节sirtuins的产量。更有意思的是,研究者还发现,sirtuins也会反过来影响端粒的功能,当研究者给予小鼠喂养一种名为烟酰胺单核苷酸(NMN,NAD+前体分子)的小分子来增加其机体中sirtuins的活性时,他们发现端粒也会处于稳定状态。

此外,给予小鼠喂食NAD+前体分子不仅能维持小鼠端粒的长度,还能改善其肝脏的功能;后期研究人员还需要进行更为深入的研究才能将这一研究结果转化到人类疗法中去。最后研究者Sahin表示,我们都知道,端粒的长度会影响机体癌症的进展,端粒较短会使得癌细胞走向自我毁灭的道路,但维持端粒的长度则会使癌细胞继续增殖,后期研究者将会继续深入研究调查参与端粒-sirtuins相互作用的分子机制,来更好地理解控制端粒长度对于改善人类健康和疾病发生之间的风险和收益平衡。

原始出处:

Hisayuki Amano, Arindam Chaudhury, Cristian Rodriguez-Aguayo, et al. Telomere Dysfunction Induces Sirtuin Repression that Drives Telomere-Dependent DiseaseCell Metabolism (2019) doi:10.1016/j.cmet.2019.03.001