广州生物院揭示多梳蛋白PCGF5调控胚胎干细胞向神经前体细胞分化的相关分子机制

2018-09-13 绿谷生物 中科院广州生物医药与健康研究院
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 中国科学院广州生物医药与健康研究院姚红杰研究员课题组在Nature Communications在线发表了题为“PCGF5 is required for neural differentiation of embryonic stem cells”的研究成果。该研究工作揭示了多梳蛋白PCGF5调控胚胎干细胞向神经前体细胞分化的相关分子机制。

表观遗传修饰在维持干细胞特性及细胞命运转变过程中发挥着重要作用。多梳蛋白作为重要的表观遗传修饰因子首先在果蝇中被发现,是表观遗传修饰的重要调控因子。在高等动物中,多梳蛋白抑制复合物1(Polycomb Repressive Complex 1, 简称PRC1)组成复杂,根据PRC1复合物组成成分不同,PRC1复合物可分为经典和非经典两大类,其功能表现多种多样。该课题组于2017年4月在《Cell Stem Cell》发表的文章中曾报道了非经典多梳蛋白RYBP分别存在于PRC1复合物和含有多能性因子OCT4的两种复合物中;RYBP通过PRC1依赖和非依赖两种方式共同发挥作用进而促进体细胞重编程。

通过筛选影响干细胞向神经前体细胞分化的表观遗传因子,该课题组发现PRC1复合物的非经典亚基PCGF5在干细胞神经分化过程中发挥重要作用。他们研究发现敲除PCGF5虽然不影响干细胞的干性维持和自我更新,但却显着抑制了胚胎干细胞向神经前体细胞分化。在干细胞向神经外胚层定向分化过程中,PCGF5可以通过RING1B依赖的泛素化负向调控SMAD2/TGF-β信号通路,而敲除PCGF5导致分化过程中SMAD2/TGF-β信号通路被激活,使干细胞向神经前体细胞分化受到抑制。此外在干细胞神经分化过程中,敲除PCGF5使组蛋白H2AK119ub1和H3K27me3修饰在神经分化相关基因启动子区不能够有效消减。而且在干细胞神经分化过程中,PCGF5在全基因组的分布不仅与基因抑制相关的组蛋白修饰H2AK119ub1和H3K27me3共定位,更多的PCGF5结合在高表达的基因上,并与基因激活相关的组蛋白修饰H3K27ac和H3K4me3存在共定位。该研究进一步揭示PCGF5可能具有激活干细胞向神经前体细胞分化相关基因转录的功能。

这一研究结果表明在神经分化过程中,PCGF5一方面通过发挥PRC1复合物的功能抑制SMAD2/TGF-β信号通路,另一方面参与激活神经分化相关基因,进而调控干细胞向神经前体细胞分化的进程。该研究揭示了多梳蛋白PCGF5在胚胎干细胞命运转变过程中的重要功能,突出了多梳蛋白不仅仅在基因转录调控抑制中发挥重要的功能,也在特定的时空具有激活基因转录的功能,对于后续研究神经系统相关疾病发生过程中关键蛋白的调控作用和机制奠定了一定基础,并为阐明相关疾病发生的分子机制及发现新的治疗靶点提供了思路。

姚明泽博士为该论文的第一作者,姚红杰研究员为论文的通讯作者。该研究是中科院广州生物医药与健康研究院姚红杰课题组与香港中文大学的王华婷、孙昊课题组合作完成。该研究得到了来自中国科学院“器官重建与制造”战略性先导科技专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省干细胞与组织工程重大科技专项等项目的资助。