揭示微生物的一种自我解毒机制

2019-12-19 绿谷生物 中国科学报
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 中科院南海海洋所研究员鞠建华课题组通过开展生物合成途径的解析、体内外生化实验表征及生物活性检测等系列研究,揭示了海洋链霉菌产蒽环类抗生素自我解毒的抗性机制。相关研究发表于《通讯生物学》。

微生物可生产结构多样的活性次级代谢产物作为化学防御分子,但总会引起 “杀敌一千,自损八百” 的不良效应。因此,微生物进化出了多种自我解毒机制。研究人员揭示了一类未知功能蛋白 CytA,该蛋白还原性消除蒽环类抗生素 C-7 位糖基链使之失活,从而赋予该菌株自抗性的功能。通过生物合成基因簇异源表达结合生物信息学分析,研究人员推测并佐证了由 CytA 基因编码的还原酶催化 C-7 还原反应。

体内 CytA 基因敲除实验发现,CytA 突变株可积累 7 位含糖链的 4 个中间体化合物,对这些中间体进行活性测试,研究人员推测了 CytA 发挥逐步解毒的作用和步骤。在 CytA 的体外催化实验中,选取了多个临床应用的蒽环类抗肿瘤药物,发现其均可被 CytA 转化为各自的 C-7 还原脱糖基的低毒产物,表明 CytA 具有一定的底物宽泛性。

系统发育树分析结果表明,CytA 所属的还原酶家族广泛分布于细菌、古菌和真菌中,而且大多数同源蛋白的功能均未表征。研究结果表明 CytA 及其同源蛋白很可能是蒽环类抗生素生产菌株自我解毒的新手段。由此,CytA 基因可作为基因标签用以挖掘更多的蒽环类抗生素,为临床药物筛选提供化学实体。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s42003-019-0699-5