免疫细胞或会驱动胆结石的形成

2019-09-03 绿谷生物 Immunity
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 近日,一项刊登在国际杂志Immunity上的研究报告中,来自埃尔朗根大学等机构的科学家们通过研究发现,中性粒细胞所“挤出”的DNA和蛋白粘性网状结构或会在胆结石形成过程中扮演着胶水的角色,其能与钙质和胆固醇晶体相互结合。抑制中性粒细胞胞外诱捕网(NETs,neutrophil extracellular traps)形成的遗传学或药理学手段或会降低小鼠机体胆结石的形成和进展。

图片来源:en.wikipedia.org

研究者Martin Herrmann表示,长期以来我们一直认为,中性粒细胞是机体抵御感染的首道防线,其能通过产生NETs来缠结并杀灭病原体。这项研究中,我们通过阐明NETs在胆结石形成过程中扮演的关键角色,揭示了NETs所具有的双刃剑作用。靶向作用中性粒细胞和NETs或许有望抑制高风险人群机体胆结石的形成。

目前在治疗胆结石上研究人员面临的最棘手的问题之一就是他们并不清楚胆结石形成的分子机制;几十年来,研究人员一直知道,胆汁中胆固醇和钙盐的沉淀是胆结石形成的先决条件,但他们并不清楚在胆结石形成和进展过程中这些钙盐和胆固醇晶体粘结在一起的原因是什么。这项研究中,研究人员对接受支架治疗的患者进行研究,分析了其胆汁中胆汁淤渣(biliary sludge)的特性,他们观察了大量的DNA聚集物以及中性粒细胞弹性蛋白酶的强大活性,这类酶能够帮助破碎蛋白质。此外,研究者还在机体胆结石表面观察到了DNA斑块和较高活性的弹性蛋白酶,这些分子或是NETs出现的证据,为了确定诱发NET形成的原因,研究人员利用人类中性粒细胞来培养胆固醇晶体,并观察这些细胞对DNA的释放过程。

为了确定NETs是否在胆结石形成过程中扮演着关键角色,研究人员将人类胆结石安装在旋转和摇动的装置上,并在有或无中性粒细胞悬液的情况下对其进行旋转操作;结果发现,在中性粒细胞存在的情况下,胆结石的表面会迅速收集DNA斑块和中性粒细胞弹性蛋白酶,深入研究后研究者发现,NETs能够聚集胆固醇和钙质警惕来形成胆结石,而且DNA会被包裹在晶体周围从而形成更大尺寸的胆结石。

为了深入分析NETs和中性粒细胞在胆结石形成过程中的角色,研究人员给予小鼠高胆固醇饮食来诱导其胆固醇形成,研究者发现,在抑制NET形成的遗传缺陷小鼠机体中,胆结石的数量和尺寸较小,而且携带中性粒细胞较少的小鼠机体中胆结石的数量和尺寸也相对较小。此外,在饮食中额外添加了抑制蛋白精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)的化合物或称之为美托洛尔的β阻滞剂的小鼠机体中胆结石的数量和尺寸也相对较小,PAD4抑制剂或美托洛尔能够干扰中性粒细胞的迁移,其广泛用来治疗高血压和胸痛;利用PAD4抑制剂化合物或美托洛尔的疗法能够完全阻断预先形成的胆结石进一步发展。

研究者表示,这项研究中我们发现,中性粒细胞和NETs或许是引发胆结石形成的罪魁祸首,利用PAD4抑制剂或美托洛尔阻断胆结石的形成或许有望引入免外科手术的新型胆结石治疗策略,后期研究人员还需要深入研究来开发治疗人类胆结石的新型疗法,研究者希望能进行临床试验来炎症NET形成和聚集抑制剂的作用效果。

原始出处:

Luis E. Muñoz, Sebastian Boeltz, Rostyslav Bilyy, et al. Neutrophil Extracellular Traps Initiate Gallstone FormationImmunity, 2019; DOI:10.1016/j.immuni.2019.07.002