研究揭示细胞通过葡萄糖代谢触发排毒机制

2018-10-21 绿谷生物 Nature
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图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0622-0。

当我们摄入食物时,我们的身体会降解食物产生葡萄糖以便从中获取能量。在体内如何处理葡萄糖对全球几乎所有生命都是至关重要的,因而也在糖尿病等许多疾病中起着重要的作用。鉴于葡萄糖代谢是如此古老和重要的,在实验室中对它进行操纵也是非常困难的。与人体细胞中的许多基因或途径不同的是,人们不能仅关闭参与葡萄糖代谢的过程来观察它与其他途径如何存在关联,这是因为如果这样做,细胞会死掉,这些关联也就丧失了。

当细胞中发生差错时,一种触发细胞解毒过程的途径会移除有毒物质和堆积物。当人们在研究各种类型的疾病---比如癌症、糖尿病、炎症性疾病和诸如阿尔茨海默病之类的神经退行性疾病---时,这种途径就会处于活跃状态。触发这个途径的一种关键蛋白是KEAP1。

在大多数研究生物学特征的技术中,科学家们仅能看到细胞活动的快照。美国芝加哥大学化学系助理教授Raymond Moellering及其团队试图通过开发用于测量活细胞中的活动和相互作用的技术来改进这一点。

 
在一项新的研究中,通过联合使用多种技术,Moellering团队发现细胞中的葡萄糖堆积会触发KEAP1发挥作用。看起来很清楚的是,KEAP1监测葡萄糖代谢,并因此启动了排毒机制。相关研究结果于2018年10月15日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“A metabolite-derived protein modification integrates glycolysis with KEAP1–NRF2 signalling”。
 
奇怪的是这是如何发生的。这些研究人员证实当KEAP1接触葡萄糖降解过程中产生的代谢分子---丙酮醛(methylglyoxal)时,丙酮醛选择性地修饰KEAP1,从而在它的近端半胱氨酸和精氨酸残基之间形成甲基咪唑交联物。这种翻译后修饰导致KEAP1蛋白发生二聚化、NRF2聚集和NRF2转录程序激活,从而开始启动解毒机制。之前的方法无法检测这些代谢分子、蛋白和通路如何在细胞中相互作用。
 
总之,这项研究证实细胞通过葡萄糖代谢触发排毒机制来保护自己免受损伤,但是存在太多的代谢分子---正如糖尿病等疾病中发生的情形---可能超出了细胞解毒机制的清除能力。
 
这一发现可能指明了新的治疗方法。制药公司对如何让KEAP1激活和失活非常感兴趣,这是因为它是许多疾病的关键。Moellering说,之前靶向KEAP1的尝试在临床试验中遇到了挑战;这种对葡萄糖代谢如何与细胞解毒途径直接关联在一起的新理解可能会提出一种新的方法来实现同样的效果。
 
参考资料:
 
Michael J. Bollong, Gihoon Lee, John S. Coukos et al. A metabolite-derived protein modification integrates glycolysis with KEAP1–NRF2 signalling. Nature, Published Online: 15 October 2018, doi:10.1038/s41586-018-0622-0.